二期临床刚成功，股票就大涨，看了这款mRNA癌症疫苗，我悟了……
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2010年“超级明星经纪公司” Flagship还不知道自己做了一个多么正确的决定：将Moderna纳入自己的孵化体系。
2015年1月，Moderna拿下4.5亿美元拿下生物科技领域史上最大规模私募融资。
2018年Moderna以6.04亿美元的首次公开募股（IPO）创下了生物科技行业史上最高纪录。
2022年，新冠疫情席卷全球，Moderna用25天完成了新冠疫苗的序列设计和疫苗生产，并破纪录的用63天完成从序列设计到第一个受试者给药。
10年时间，Moderna从默默无闻到全球Top20，市值从10亿到1000亿，进展之快，怕是连好莱坞都不敢这么演。
一时间，无数光环加身—— “又一次复刻基因泰克般的传奇”、“天生钱多多”、“自带热搜属性”、“mRNA专利独角兽”……
同样的，也正因为Moderna进展之快以及新冠疫情爆发的突然，引起了部分投资人对其超高IPO估值的质疑。
然而，传奇的诞生必定不凡，Moderna将如何续写篇章？
Part1
里程碑
2022年12月13日，Moderna与默沙东联合宣布，其共同开发的癌症疫苗mRNA-4157/V940与Keytruda联用作为高危黑色素瘤患者辅助疗法的IIb期KEYNOTE-942研究成功，达到主要疗效终点。
这无疑让Moderna证明了自己，也让投资者们重拾信心。
Moderna股价（图片来源：雪球）
一夜之间，Moderna收涨逾19%，大概率创下今年最大单日涨幅；默沙东也于13号晚创下股价历史新高，每股111.37美元。
前者是价值投资，后者是行为金融学投资。无论是那种，投资者们都认为它是有价值、有潜力的，更希望它是。
Part2
治疗性癌症疫苗，百年孤寂
Moderna首席执行官Stéphane Bancel在波士顿接受采访时说：“多年来已经尝试了数百种癌症疫苗，但从未奏效，这是一个大突破。”
是的，我们尝试了数百次，也探索了百年。
早在1893年，癌症免疫治疗之父 william B. Coley，发现了化脓性链球菌所分泌的丹毒毒素能够引起肉瘤晚期患者的肿瘤消退开始。
人类在随后的百年的时间里，从未停止过通过疫苗来预防和治疗恶性肿瘤的探索。
1973 年，加拿大学者 Steinman，发现了树突状细胞 (DCs) 具各抗原呈递潜能，揭开了对 DC 细胞免疫机制及 DC 疫苗研究的序幕。
1990年，肿瘤相关抗原(TAAs)迎来发现的黄金年代。1991 年，研究者发现了第一个人类肿着抗原: 黑色素指相关抗原 1 (MAGE1)。紧接着 MUC1、MAGEA3 及 HER2 等一系列肿指抗原被发现，科学家们开始进入癌症疫苗的研制与临床试验阶段。
2010年，由Dendreon公司研发的用于治疗晚期前列腺癌的 DC 细胞 Sipulucel-T (Provenge)，成功在美获批，成为全球首款被FDA 批准上市的治疗性癌症疫苗。
但遗憾的是，作为首款获批的治疗性癌症疫苗，Provenge并没能带来颠覆性的疗效。临床试验结果显示，比起对照组Provenge仅将患者的总体生存期（OS）延长了4.1个月。
效果一般，价格却不便宜，Provenge每疗程的价格需要高达9.3万美元。Dendreon公司也于2014年11月，因无法偿还6亿6千万美元的债务而宣告破产
也不知道是不是因为途多舛的Provenge起了个坏头，后续虽然也有零零散散几款治疗性癌症疫苗冒头，但总能因为OS不佳、价格昂贵等问题，在上市后显得冷冷清清。
Part3
肿瘤新生抗原疫苗，开启新时代
从研发策略的角度来回顾这段癌症疫苗的血泪史，你会发现，这些疫苗选择的都是肿瘤相关性抗原（TAA）。
TAA是机体自身具有的蛋白，它只是在癌症细胞上大量表达而已。话句话说，就是癌细胞是由机体正常细胞过度分化而来的，作为癌细胞上面的抗原早与机体的免疫系统达成了“一定的默契”，这种“默契”使你无论如何刺激免疫系统，都达不到理想的疗效。
怎么办？既然这种抗原不行，那就去找别的抗原。
随着新技术的发展，neoantigen（肿瘤新抗原）逐步进入科学家视野。neoantigen通常由肿瘤细胞基因组突变产生，仅存在肿瘤细胞，所以又称为肿瘤特异性抗原（TSA）。由于正常细胞不会产生和表达TSA，所以能更有效的激发机体免疫反应。
Part4
包罗万象：mRNA
mRNA的优缺点（数据来源：生物医药小编）
所有优点中最值得一提的是mRNA的“包罗万象”。
只要递送技术允许，mRNA几乎可以在任何组织或细胞，表达任何蛋白，包括基因编辑工具TALEN和Cas9等。这样CRISPR-Cas9就可以变成一种真正意义上的RNA药物组合，包括sgRNA和Cas9mRNA。
mRNA 药物在理论上可以覆盖包括单抗，细胞治疗和基因编辑在内的所有当前最热门的新技术！
于是就有了这场mRNA癌症疫苗与PD-1免疫抑制剂的美好邂逅；于是就有了一个二期试验的成功，为何让Moderna一夜收涨逾19%，为何能具有里程碑意义，因为它验证了mRNA癌症疫苗研发思路的可行性。
Part5
还有哪些新技术，可以打破范式
纵观整个制药史，新药研发从植物药到化药再到生物药，技术从提取到合成再到靶向。
每一次迭代或者转折都存在一个奇点，1828年有机化合物尿素合成、药物开发从“传统提取”向“化学合成”跃迁；20世纪60年代，分子生物学、高通量筛选技术的突破，基于靶点的制药研究以及生物制剂开始兴起；2000年人类基因组草图的“破解”，药企进入转化医学与精准医疗时代；2010年之后AI技术的出现，引发新药筛选与开发的模式变革。
如今，又迸发出哪些“奇点”，或将打破现有范式？
从固体制剂方面打破范式
2015年全球第一款3D打印药物Spritam获FDA批准上市，并通过该产品实现了10万片/天的药物生产。
2022年3月，三迭纪的改良新药产品「T20」获得了美国FDA的IND批准，并通过该产品对一款全球小分子销售冠军药物产品进行了优化，使之从原来的服用2次/天，变成了1次/天。
美国临床关键意见领袖表示：如果将一天两次服用的药物改为一天一次，可以减轻房颤患者用药负担，提高预防深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）患者的依从性，降低血栓发生风险，从而为患者提供更好的临床用药选择。
3D打印技术改变了原有的“成药之路”。以三迭纪为例，通过设计药片内部三维结构，做到程序化精准控制药物释放，可以使T20在正确的时间以正确的药量递送到人体正确的胃肠道部位，尤其有利于低溶解度和低渗透性的药物在胃肠道里的有效吸收。
如今，AI好像无处不在，制造业的工业4.0、生活类的智能家居、金融类的大数据风控、交通类的自动驾驶……
最近，AI的另一项重大突破，引起了制药界的行业大地震。
2022年7月28日，DeepMind公司表示，AlphaFold已经预测了几乎所有已知蛋白质的结构，其预测数量超过了2亿种。
作为去年《Science》、《Nature》的十大科学发现之一，AI预测蛋白质结构就像地震一样，改变了游戏规则。
AlphaFold的运用（数据来源：深究科学 ）
这完全是颠覆性的，甚至颠覆了一个分子生物学家做研究的范式——过去研究一个蛋白质得现从氨基酸序列开始，现在可以直接基于预测结果去研究蛋白质功能。
Part6
结语
3D打印技术、AI、基因测序、大数据等技术必定打破范式，新药研发需要合理使用手上的每一个工具，用新思维去思考旧理论。
如今，期许百年的癌症疫苗或将开启新纪元，抓住每一个“奇点”，打破范式，而立新药。
药时代也有一系列癌症疫苗项目，正寻求国内授权或合作研发伙伴，如果您对该项目感兴趣，欢迎随时与我们联系。我们将高效地推进您与项目方的合作。
药时代BD项目 | 国外癌症疫苗公司寻求国内授权或合作研发
参考资料：
六种肿瘤疫苗及其优缺点 （生物世界小编）
谢雨礼博士 | 生物科技的下个10年：RNA药物“王者归来”
独家原创 | mRNA肿瘤疫苗研发的挑战和前景展望（医学进展）
10年市值千亿，mRNA产业助推器Moderna是如何成功的（动脉网）
生物技术公司 (信使RNA龙头) : 莫德纳Moderna,Inc.(MRNA)（美股之家）
醉里挑灯看剑，揭开“肿瘤疫苗”的迷雾（医脉通血液科）
一文读懂：肿瘤的生物治疗——肿瘤疫苗（动脉网）
“AlphaFold像地震一样，改变了游戏规则”，如今它开始在基础研究、药物开发上全面发力(深究科学)
3D打印药物，一项改变制药工业生产力的技术（药时代访谈）
2021年十大科技突破，为什么AI预测蛋白质结构会列在榜首？（华笺留香）
Nature，Science杂志先后公布2021年度十大科学发现和突破！（国际科学编辑）
一部关于癌症疫苗屡败屡战的奋斗史（虎嗅赛先生）
3D药物打印技术：固体制剂创新路上的奇点（3D药物打印技术：固体制剂创新路上的奇点）
股票价格背后到底反映了什么？（华宝基金）
柳叶刀综述：mRNA癌症疫苗的递送及临床进展（生物世界）
Nature 为引，一文看懂个体化肿瘤疫苗前世今生（裕策生物）
其他公开资料
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